COVID-19 geneesmiddelenontwikkeling
COVID-19 geneesmiddelenontwikkeling is het onderzoeksproces om preventieve therapeutische geneesmiddelen op recept te ontwikkelen die de ernst van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) zouden verlichten. Van begin 2020 tot 2021 waren honderden geneesmiddelenbedrijven, biotechnologiebedrijven, universitaire onderzoeksgroepen en gezondheidsorganisaties bezig met de ontwikkeling van therapeutische kandidaten voor de COVID-19-ziekte in verschillende stadia van preklinisch of klinisch onderzoek (506 kandidaten in totaal in april 2021), met 419 potentiële COVID-19-geneesmiddelen in klinische proeven, vanaf april 2021.[1]
Al in maart 2020 werkten de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)[2], het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA)[3], de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)[4] en de Chinese regering en geneesmiddelenfabrikanten[5][6] samen met academische en industriële onderzoekers om de ontwikkeling van vaccins, antivirale geneesmiddelen en post-infectietherapieën te versnellen.[7][8][9][10] Het International Clinical Trials Registry Platform van de WHO registreerde 536 klinische studies voor de ontwikkeling van post-infectietherapieën voor COVID-19-infecties, met talrijke gevestigde antivirale verbindingen voor de behandeling van andere infecties die klinisch worden onderzocht met het oog op een nieuwe toepassing.[7][11][12][13]
In maart 2020 startte de WHO de "SOLIDARITY Trial" in 10 landen, waarbij duizenden mensen die besmet waren met COVID-19 werden ingeschreven om de behandelingseffecten van vier bestaande antivirale verbindingen met de meeste belofte op werkzaamheid te beoordelen.[2][14] In april 2020 werd een dynamische, systematische review opgezet om de vooruitgang van geregistreerde klinische studies voor COVID-19 vaccin en therapeutische kandidaat-geneesmiddelen te volgen.[15]
De ontwikkeling van geneesmiddelen is een meerstappenproces, waarbij doorgaans meer dan vijf jaar nodig zijn om de veiligheid en werkzaamheid van de nieuwe verbinding te garanderen.[16] Several national regulatory agencies, such as the EMA and the FDA, approved procedures to expedite clinical testing.[4][17] Verschillende nationale regelgevende instanties, zoals het EMA en de FDA, hebben procedures goedgekeurd om de klinische tests te versnellen. In juni 2021 waren tientallen potentiële post-infectie therapieën in de laatste fase van het testen op mensen - fase III-IV klinische proeven.[18] An effective, convenient COVID-19 treatment could reach annual sales of over $10 billion, according to a recent Jefferies & Co estimate.[19]
Achtergrond[bewerken]
Schematische ontdekking van geneesmiddelen cyclus[bewerken]
Geneesmiddelenontwikkeling is het proces waarbij een nieuw vaccin tegen infectieziekten of een nieuw therapeutisch geneesmiddel op de markt wordt gebracht zodra een lead-verbinding is geïdentificeerd via het proces van geneesmiddelenontdekking. Het omvat laboratoriumonderzoek op micro-organismen en dieren, het aanvragen van de wettelijke status, zoals via de FDA, voor een investigational new drug om klinische tests op mensen te starten, en kan de stap omvatten van het verkrijgen van wettelijke goedkeuring met een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel om het geneesmiddel op de markt te brengen. Het hele proces - van concept via preklinische proeven in het laboratorium tot de ontwikkeling van klinische proeven, met inbegrip van proeven van fase I-III - tot een goedgekeurd vaccin of geneesmiddel neemt normaal meer dan een decennium in beslag.
De term "preklinisch onderzoek" wordt gedefinieerd als laboratoriumonderzoek in vitro en in vivo, waarmee een beginstadium wordt aangegeven voor de ontwikkeling van een preventief vaccin, antiviraal vaccin of andere post-infectietherapieën, zoals experimenten om de effectieve doses en toxiciteit bij dieren te bepalen, voordat een kandidaat-verbinding wordt gevorderd voor evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid bij de mens.[20] Om de preklinische fase van de ontwikkeling van geneesmiddelen te voltooien - en vervolgens te worden getest op veiligheid en werkzaamheid in een voldoende aantal mensen die besmet zijn met COVID-19 (honderden tot duizenden in verschillende landen) - is een proces dat waarschijnlijk 1-2 jaar zal duren voor COVID-19-therapieën, volgens verschillende rapporten in het begin van 2020.[9][21][22][23] Ondanks deze inspanningen bedraagt het succespercentage voor kandidaat-geneesmiddelen om uiteindelijk wettelijke goedkeuring te krijgen via het volledige geneesmiddelenontwikkelingsproces voor de behandeling van infectieziekten slechts 19%.[24]
Fase I studies testen in de eerste plaats op veiligheid en voorlopige dosering bij enkele tientallen gezonde proefpersonen, terwijl fase II studies - na succes in fase I - de therapeutische doeltreffendheid tegen de COVID-19 ziekte evalueren op oplopende dosisniveaus (doeltreffendheid gebaseerd op biomarkers), terwijl mogelijke bijwerkingen van de kandidaattherapie (of gecombineerde therapieën) nauwkeurig worden geëvalueerd, typisch bij honderden mensen. Een gebruikelijke proefopzet voor fase II-studies van mogelijke COVID-19 geneesmiddelen is gerandomiseerd, placebogecontroleerd, geblindeerd en uitgevoerd op meerdere locaties, terwijl preciezere, doeltreffendere doses worden vastgesteld en wordt toegezien op bijwerkingen.[25]
Het succespercentage van fase II-studies om door te gaan naar fase III (voor alle ziekten) is ongeveer 31%, en voor infectieziekten in het bijzonder, ongeveer 43%. Afhankelijk van de duur (langer is duurder) - meestal een periode van enkele maanden tot twee jaar - kost een fase II-proef gemiddeld 57 miljoen dollar (dollar 2013, inclusief preklinische en fase I-kosten).[26] De succesvolle voltooiing van een Fase II studie voorspelt niet op een betrouwbare manier dat een kandidaat-geneesmiddel succesvol zal zijn in Fase III onderzoek.[27]
Fase III studies voor COVID-19 omvatten honderden tot duizenden gehospitaliseerde deelnemers, en testen de doeltreffendheid van de behandeling om de effecten van de ziekte te verminderen, terwijl wordt gecontroleerd op bijwerkingen bij de optimale dosis, zoals in de multinationale Solidarity- en Discovery-studies.[2][16][28]
Kandidaten[bewerken]
Bewijsnetwerk van COVID-19 klinische trials van 15 therapeutische kandidaten.[29] Cirkels vertegenwoordigen interventies of interventiegroepen (categorieën). Lijnen tussen twee cirkels geven vergelijkingen in klinische proeven aan.
Volgens één bron (per augustus 2020) omvatten de diverse categorieën van preklinisch of vroegtijdig klinisch onderzoek voor de ontwikkeling van therapeutische COVID-19-kandidaten
- antilichamen (81 kandidaten)
- antivirale middelen (31 kandidaten)
- op cellen gebaseerde verbindingen (34 kandidaten)
- RNA-gebaseerde verbindingen (6 kandidaten)
- te hergebruiken scan-verbindingen (18 kandidaten)
diverse andere therapiecategorieën, zoals ontstekingsremmende, antimalaria-, interferon-, eiwit-, antibiotica- en receptormodulerende verbindingen. Pivotale fase III-studies beoordelen of een kandidaat-geneesmiddel doeltreffend is specifiek tegen een ziekte, en - in het geval van mensen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige COVID-19-infecties - testen op een effectief dosisniveau van het heringerichte of nieuwe kandidaat-geneesmiddel om de ziekte (voornamelijk longontsteking) van COVID-19-infectie te verbeteren.[2][30][31] Voor een reeds goedgekeurd geneesmiddel (zoals hydroxychloroquine voor malaria) bepalen fase III-IV-studies bij honderden tot duizenden COVID-19-geïnfecteerde mensen het mogelijke verlengde gebruik van een reeds goedgekeurd geneesmiddel voor de behandeling van COVID-19-infectie. In augustus 2020 waren meer dan 500 kandidaat-geneesmiddelen in preklinische of een fase van fase I-IV-ontwikkeling, met nieuwe fase II-III-studies aangekondigd voor honderden therapeutische kandidaten in de loop van 2020.[18]
Talrijke kandidaat-geneesmiddelen die worden onderzocht als "ondersteunende" behandelingen om ongemak tijdens ziekte te verlichten, zoals NSAID's of bronchodilatoren, zijn niet in de onderstaande tabel opgenomen. Andere geneesmiddelen die zich in een vroeg stadium van fase II-proeven bevinden of talrijke kandidaat-behandelingsmiddelen die zich in fase I-proeven bevinden, zijn evenmin in de tabel opgenomen. Kandidaat-geneesmiddelen die in fase I-II worden getest, hebben een lage slaagkans (minder dan 12%) om alle testfasen te doorlopen en uiteindelijk goedkeuring te krijgen. Wanneer zij eenmaal fase III-proeven hebben bereikt, hebben therapeutische kandidaten voor ziekten die verband houden met COVID-19-infectie - infectieziekten en ziekten van de luchtwegen - een succespercentage van ongeveer 72%.[24]
Hergeprogrammeerde kandidaat-geneesmiddelen[bewerken]
Drug repositioning (ook wel drug repurposing genoemd) - het onderzoeken van bestaande geneesmiddelen voor nieuwe therapeutische doeleinden - is één lijn van wetenschappelijk onderzoek dat wordt gevolgd om veilige en effectieve COVID-19 behandelingen te ontwikkelen.[13][32] Verscheidene bestaande antivirale geneesmiddelen, die vroeger werden ontwikkeld of gebruikt als behandelingen voor Severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS), HIV/AIDS, en malaria, worden onderzocht als COVID-19-behandelingen, waarbij sommige in klinische proeven worden opgenomen.
Tijdens de COVID-19 pandemie, is drug repurposing het klinisch onderzoeksproces van het snel screenen en bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van bestaande geneesmiddelen die reeds zijn goedgekeurd voor andere ziekten om te worden gebruikt voor mensen met COVID-19 infectie.[11][13][33] In het gebruikelijke proces van geneesmiddelenontwikkeling zou de bevestiging van het hergebruik voor de behandeling van een nieuwe ziekte vele jaren van klinisch onderzoek vergen - met inbegrip van cruciale fase III klinische proeven - op het kandidaat-geneesmiddel om de veiligheid en werkzaamheid specifiek voor de behandeling van COVID-19-infectie te verzekeren. In de noodsituatie van een groeiende COVID-19 pandemie, werd het drug repurposing proces versneld in maart 2020 om mensen te behandelen die gehospitaliseerd waren met COVID-19.[2][11][13]
Klinische proeven met hergebruikte, over het algemeen veilige, bestaande geneesmiddelen voor gehospitaliseerde COVID-19-patiënten kunnen minder tijd in beslag nemen en lagere totale kosten hebben om eindpunten te verkrijgen die de veiligheid (afwezigheid van ernstige bijwerkingen) en werkzaamheid na infectie aantonen, en kunnen snel toegang krijgen tot bestaande toeleveringsketens voor geneesmiddelen voor productie en wereldwijde distributie. In een internationale poging om deze voordelen te benutten, is de WHO medio maart 2020 begonnen met versnelde internationale fase II-III proeven voor vier veelbelovende behandelingsopties - de SOLIDARITY proef - met tal van andere geneesmiddelen die potentieel hebben voor herbestemming in verschillende ziektebehandelingsstrategieën, zoals anti-inflammatoire, corticosteroïde, antilichaam, immuun, en groeifactor therapieën, onder anderen, die worden gevorderd tot fase II of III proeven in de loop van 2020.[18][11][33][34]
In maart heeft de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) een advies uitgebracht voor artsen met betrekking tot remdesivir voor mensen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met longontsteking veroorzaakt door COVID-19: "Hoewel klinische studies van cruciaal belang zijn om de veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel vast te stellen, kunnen clinici zonder toegang tot een klinische studie remdesivir aanvragen voor compassionate use via de fabrikant voor patiënten met klinische longontsteking."[35]
Nieuwe antilichaam geneesmiddelen[bewerken]
Convalescent plasma[bewerken]
Passieve immunisatie met herstellend plasma of hyperimmuun serum is voorgesteld als een potentiële behandeling voor COVID-19.[36]
In de Verenigde Staten heeft de FDA een tijdelijke vergunning verleend voor herstellend plasma (plasma uit het bloed van mensen die hersteld zijn van COVID-19, dat dus antilichamen tegen SARS-CoV-2 bevat) als een experimentele behandeling.[36][37][38]
Casirivimab/imdevimab[bewerken]
Casirivimab/imdevimab, verkocht onder de merknaam REGEN-COV, is een experimenteel geneesmiddel ontwikkeld door het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Regeneron Pharmaceuticals. Het is een kunstmatige "antilichamencocktail" die is ontworpen om resistentie te veroorzaken tegen het SARS-CoV-2 coronavirus dat verantwoordelijk is voor de COVID-19 pandemie. Het bestaat uit twee monoklonale antilichamen, casirivimab (REGN10933) en imdevimab (REGN10987), die met elkaar moeten worden gemengd. De combinatie van twee antilichamen is bedoeld om te voorkomen dat mutaties ontsnappen. Het is ook beschikbaar als een co-geformuleerd product.
Bamlanivimab en etesevimab[bewerken]
Bamlanivimab (INN, codenaam LY-CoV555) is een monoklonaal antilichaam ontwikkeld door AbCellera Biologics en Eli Lilly als een behandeling voor COVID-19. Het geneesmiddel kreeg in november 2020 een vergunning voor noodgebruik (EUA) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en vanaf december 2020 zijn er 950.000 doses gekocht door de Amerikaanse overheid. In april 2021 werd de EUA ingetrokken.
Het geneesmiddel is een IgG1 monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen het spike-eiwit van SARS-CoV-2. Het is de bedoeling de virale aanhechting en binnendringing in menselijke cellen te blokkeren, waardoor het virus wordt geneutraliseerd, en COVID-19 kan worden voorkomen en behandeld.
Bamlanivimab is voortgekomen uit de samenwerking tussen Lilly en AbCellera om antilichaamtherapieën te ontwikkelen voor de preventie en behandeling van COVID-19.
Bamlanivimab wordt ook gebruikt als onderdeel van de bamlanivimab/etesevimab combinatie die een EUA kreeg van de FDA.
In juni 2021 heeft het Amerikaanse Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response (ASPR) de distributie van bamlanivimab en etesevimab samen, en etesevimab alleen (om te koppelen aan de bestaande voorraad bamlanivimab) gepauzeerd, vanwege de toename van circulerende varianten.
Sotrovimab[bewerken]
In mei 2021 concludeerde het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) dat sotrovimab kan worden gebruikt voor de behandeling van bevestigd COVID-19 bij mensen van twaalf jaar en ouder, met een gewicht van ten minste 40 kilogram (88 lb), die geen aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben, en die het risico lopen op progressie naar ernstig COVID-19.[39]
In mei 2021 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een vergunning voor noodgebruik (EUA) afgegeven voor sotrovimab voor de behandeling van milde tot matige COVID-19 bij mensen van twaalf jaar en ouder met een gewicht van ten minste 40 kilogram (88 lb) met positieve resultaten van directe SARS-CoV-2 virale tests en die een hoog risico lopen op progressie naar ernstige COVID-19, waaronder ziekenhuisopname of overlijden.[40][41][42][43]
[bewerken]
PF-07321332[bewerken]
Ergens begin 2021 is Pfizer in de Verenigde Staten en België begonnen met Fase I proeven bij mensen van een nieuw oraal voorschriftplichtig geneesmiddel, PF-07321332, een 'proteaseremmer' die de replicatie van SARS-CoV-2 afremt. De proeven, gespreid over 3 fasen, zullen naar verwachting meer dan 5 maanden duren. Het geneesmiddel wordt toegediend met lage doses ritonavir, een antiviraal middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van HIV.
Planning en coördinatie[bewerken]
Vroege planning[bewerken]
In de periode 2018-20 omvatten nieuwe initiatieven om de ontwikkeling van vaccins en antivirale geneesmiddelen te stimuleren samenwerkingsverbanden tussen overheidsorganisaties en de industrie, zoals het Europese initiatief voor innovatieve geneesmiddelen, het Amerikaanse Critical Path Initiative om de innovatie van de ontwikkeling van geneesmiddelen te verbeteren, en de aanduiding Breakthrough Therapy om de ontwikkeling en regelgevende beoordeling van veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen te versnellen. Om de verfijning van diagnostica voor het opsporen van COVID-19-infectie te versnellen, werd een wereldwijde diagnostic pipeline tracker opgericht.
Volgens een tracker van de voortgang van klinische proeven met potentiële therapeutische geneesmiddelen voor COVID-19-infecties, werden 29 fase II-IV werkzaamheidsproeven afgerond in maart 2020 of gepland om resultaten te leveren in april uit ziekenhuizen in China - waar de eerste uitbraak van COVID-19 eind 2019 plaatsvond. Zeven proeven evalueerden hergebruikte geneesmiddelen die al waren goedgekeurd voor de behandeling van malaria, waaronder vier studies naar hydroxychloroquine of chloroquine fosfaat. Herbestemde antivirale geneesmiddelen maken het grootste deel uit van het Chinese onderzoek, met 9 fase III-studies naar remdesivir in verschillende landen die tegen eind april moeten worden gerapporteerd. Andere potentiële therapeutische kandidaten waarvoor in maart-april cruciale klinische proeven worden afgerond, zijn onder meer vasodilatoren, corticosteroïden, immuuntherapieën, liponzuur, bevacizumab en recombinant angiotensine-converting enzyme 2.
De COVID-19-coalitie voor klinisch onderzoek heeft tot doel 1) een snelle beoordeling van voorstellen voor klinische proeven door ethische commissies en nationale regelgevende instanties te vergemakkelijken, 2) de goedkeuring van kandidaat-geneesmiddelen te versnellen, 3) te zorgen voor een gestandaardiseerde en snelle analyse van nieuwe gegevens over werkzaamheid en veiligheid, en 4) het delen van de resultaten van klinische proeven vóór publicatie te vergemakkelijken. In april was een dynamische evaluatie van de klinische ontwikkeling voor COVID-19-vaccin- en kandidaat-geneesmiddelen van start gegaan.
Tegen maart 2020 heeft de internationale Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) zich ertoe verbonden 100 miljoen dollar te investeren in onderzoek in verschillende landen, en een dringende oproep gedaan om snel 2 miljard dollar bijeen te brengen en te investeren in de ontwikkeling van vaccins. Onder leiding van de Bill and Melinda Gates Foundation met partners die 125 miljoen dollar investeren en in coördinatie met de Wereldgezondheidsorganisatie is in maart de COVID-19 Therapeutics Accelerator van start gegaan, die onderzoekers bij de ontwikkeling van geneesmiddelen helpt om snel potentiële behandelingen te identificeren, te beoordelen, te ontwikkelen en op te schalen. De COVID-19 Clinical Research Coalition is opgericht om de resultaten van internationale klinische proeven met de meest veelbelovende behandelingen na infectie te coördineren en te bespoedigen. Begin 2020 werden talrijke gevestigde antivirale verbindingen voor de behandeling van andere infecties hergebruikt of ontwikkeld in nieuwe klinische onderzoeksinspanningen om de ziekte van COVID-19 te verlichten.[7][11][18]
In maart 2020 startte de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) een internationaal COVID-19 vaccinontwikkelingsfonds, met als doel 2 miljard dollar bijeen te brengen voor vaccinonderzoek en -ontwikkeling,[44] en verbond zich tot investeringen van 100 miljoen dollar in de ontwikkeling van vaccins in verschillende landen. De Canadese regering kondigde een financiering van 275 miljoen dollar aan voor 96 onderzoeksprojecten naar medische tegenmaatregelen tegen COVID-19, waaronder talrijke kandidaat-vaccins aan Canadese universiteiten, met plannen om een "vaccinbank" van nieuwe vaccins op te richten die kan worden ingezet als zich een nieuwe COVID-19-uitbraak voordoet. De Bill & Melinda Gates Foundation investeerde in april 150 miljoen dollar in de ontwikkeling van COVID-19-vaccins, -diagnostica en -therapeutica.[45]
Computergesteund onderzoek[bewerken]
Deze sectie moet worden bijgewerkt. Help dit artikel bij te werken om recente gebeurtenissen of nieuwe beschikbare informatie weer te geven. (November 2020) Nadere informatie: Gebruik en ontwikkeling van software voor COVID-19 pandemiebeperking en Impact van de COVID-19 pandemie op wetenschap en technologie § Computerondersteund onderzoek en machine learning en citizen science In maart 2020 hebben het Amerikaanse ministerie van Energie, de National Science Foundation, NASA, het bedrijfsleven en negen universiteiten hun middelen gebundeld om toegang te krijgen tot supercomputers van IBM, gecombineerd met cloud computing-middelen van Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft en Google, voor de ontdekking van geneesmiddelen. Het COVID-19 High Performance Computing Consortium wil ook de verspreiding van de ziekte voorspellen, mogelijke vaccins modelleren en duizenden chemische verbindingen screenen om een COVID-19-vaccin of -therapie te ontwerpen.
Het C3.ai Digital Transformation Institute, een aanvullend consortium van Microsoft, zes universiteiten (waaronder het Massachusetts Institute of Technology, een lid van het eerste consortium), en het National Center for Supercomputer Applications in Illinois, dat werkt onder auspiciën van C3.ai, een softwarebedrijf voor kunstmatige intelligentie, bundelt supercomputermiddelen voor de ontdekking van geneesmiddelen, de ontwikkeling van medische protocollen en de verbetering van strategieën voor de volksgezondheid, en kent grote subsidies toe aan onderzoekers die tegen mei hebben voorgesteld om AI te gebruiken om soortgelijke taken uit te voeren.[46][47]
In maart 2020 is het gedistribueerde computerproject Folding@home van start gegaan met een programma om geneesmiddelenontwikkelaars te helpen, waarbij in eerste instantie eiwitdoelen van SARS-CoV-2 en het verwante SARS-CoV-virus worden gesimuleerd, dat al eerder is bestudeerd.[48][49][50]
Het gedistribueerde computerproject Rosetta@home heeft zich in maart ook bij de inspanning aangesloten. Het project maakt gebruik van computers van vrijwilligers om de eiwitten van het SARS-CoV-2-virus te modelleren en zo mogelijke doelwitten voor geneesmiddelen te ontdekken of nieuwe eiwitten te maken om het virus te neutraliseren. Onderzoekers onthulden dat ze met de hulp van Rosetta@home in staat waren geweest om "nauwkeurig de structuur op atomaire schaal van een belangrijk coronavirus eiwit te voorspellen weken voordat het in het lab kon worden gemeten".[51]
In mei 2020 is het samenwerkingsverband OpenPandemics - COVID-19 tussen Scripps Research en IBM's World Community Grid van start gegaan. Het partnerschap is een gedistribueerd computerproject dat "automatisch een gesimuleerd experiment zal uitvoeren op de achtergrond [van verbonden thuis-pc's die zullen helpen de effectiviteit van een bepaalde chemische verbinding te voorspellen als een mogelijke behandeling voor COVID-19".[52]
Internationale solidariteits- en ontdekkingstesten[bewerken]
In maart lanceerde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de gecoördineerde "Solidarity Trial" in 10 landen op vijf continenten om snel in duizenden met COVID-19 besmette mensen de potentiële werkzaamheid te beoordelen van bestaande antivirale en ontstekingsremmende middelen die nog niet specifiek voor COVID-19 ziekte zijn geëvalueerd. Tegen eind april waren ziekenhuizen in meer dan 100 landen bij de proef betrokken.[53]
De afzonderlijke of gecombineerde geneesmiddelen die aanvankelijk werden onderzocht zijn 1) lopinavir-ritonavir gecombineerd, 2) lopinavir-ritonavir gecombineerd met interferon-beta, 3) remdesivir of 4) (hydroxy)chloroquine in afzonderlijke proeven en ziekenhuislocaties internationaal. Naar aanleiding van een door The Lancet gepubliceerd onderzoek naar de veiligheid van hydroxychloroquine heeft de WHO het gebruik ervan in de Solidariteitsstudie in mei 2020 opgeschort, na intrekking van het onderzoek weer ingevoerd en vervolgens het gebruik van het middel voor de COVID-19-behandeling gestaakt toen uit onderzoek in juni bleek dat het geen voordelen bood.
Aangezien ongeveer 15% van de met COVID-19 besmette mensen ernstig ziek was en de ziekenhuizen tijdens de pandemie werden overspoeld, zag de WHO een snelle klinische behoefte om deze geneesmiddelen, die reeds voor andere ziekten waren goedgekeurd en als veilig waren erkend, te testen en opnieuw te gebruiken. Het Solidariteitsproject is opgezet om snel inzicht te krijgen in de belangrijkste klinische vragen:[2][54]
- Vermindert een van de geneesmiddelen het sterftecijfer?
- Verkort een van de geneesmiddelen de tijd dat een patiënt in het ziekenhuis wordt opgenomen?
- Hebben de behandelingen invloed op de noodzaak om mensen met COVID-19-geïnduceerde longontsteking te beademen of op de intensive care te houden?
- Kunnen deze geneesmiddelen worden gebruikt om de ziekte van COVID-19-infectie te minimaliseren bij zorgpersoneel en mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van ernstige ziekte?
De inschrijving van mensen met COVID-19-infectie wordt vereenvoudigd door gebruik te maken van gegevensinvoer, met inbegrip van geïnformeerde toestemming, op een website van de WHO. Nadat het onderzoekspersoneel heeft bepaald welke geneesmiddelen beschikbaar zijn in het ziekenhuis, randomiseert de WHO-website de gehospitaliseerde persoon naar één van de proefgeneesmiddelen of naar de standaardzorg van het ziekenhuis voor de behandeling van COVID-19. De onderzoeksarts registreert en verstuurt follow-up informatie over de status en de behandeling van de proefpersoon, waarbij de gegevens via de Solidarity-website van de WHO worden ingevoerd. De opzet van de Solidarity-studie is niet dubbelblind - wat normaal de standaard is in een klinische studie van hoge kwaliteit - maar de WHO had snelheid met kwaliteit nodig voor de studie in vele ziekenhuizen en landen. Een wereldwijde veiligheidscontrolecommissie van WHO-artsen onderzoekt tussentijdse resultaten om beslissingen over de veiligheid en doeltreffendheid van de proefmedicijnen te ondersteunen en de proefopzet te wijzigen of een doeltreffende therapie aan te bevelen. Een soortgelijk web-gebaseerd onderzoek als Solidarity, "Discovery" genaamd, is in maart in zeven landen gestart door INSERM (Parijs, Frankrijk).
De Solidarity-studie beoogt coördinatie op honderden ziekenhuislocaties in verschillende landen - waaronder landen met een slecht ontwikkelde infrastructuur voor klinische proeven - maar moet snel worden uitgevoerd. Volgens John-Arne Røttingen, algemeen directeur van de Noorse Onderzoeksraad en voorzitter van de internationale stuurgroep van de Solidariteitsstudie, zou de proef als doeltreffend worden beschouwd als de therapieën "het aantal patiënten dat beademing nodig heeft, met bijvoorbeeld 20% kunnen verminderen, wat een enorme impact zou hebben op onze nationale gezondheidszorgstelsels".
In maart bedroeg de financiering van de Solidariteitsstudie 108 miljoen dollar, afkomstig van 203.000 personen, organisaties en regeringen, waarbij 45 landen betrokken waren bij de financiering of het beheer van de proef.
Een lopende klinische proef kan worden gewijzigd als een "adaptieve opzet" als de accumulerende gegevens in de proef vroegtijdige inzichten opleveren over een positieve of negatieve werkzaamheid van de behandeling. De wereldwijde Solidarity- en Europese Discovery-proeven met gehospitaliseerde mensen met ernstige COVID-19-infectie passen een adaptieve opzet toe om de proefparameters snel te wijzigen naarmate de resultaten van de vier experimentele therapeutische strategieën bekend worden.[30][55][56] Adaptieve ontwerpen binnen lopende fase II-III klinische studies op kandidaat-therapeutica kunnen de duur van de studie verkorten en minder proefpersonen gebruiken, mogelijk beslissingen voor vroege beëindiging of succes bespoedigen, en veranderingen in het ontwerp voor een specifieke studie coördineren over zijn internationale locaties.[27][57][58]
Adaptieve COVID-19 Behandelingstrial[bewerken]
Het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) startte een adaptief ontwerp, internationale fase III-studie (genaamd "ACTT") om tot 800 gehospitaliseerde COVID-19 mensen te betrekken op 100 locaties in meerdere landen. Beginnend met het gebruik van remdesivir als de primaire behandeling gedurende 29 dagen, stelt de proefdefinitie van het adaptieve protocol dat "er tussentijdse monitoring zal zijn om nieuwe armen te introduceren en vroegtijdige stopzetting mogelijk te maken in geval van futiliteit, werkzaamheid, of veiligheid. Als één therapie doeltreffend blijkt te zijn, kan deze behandeling de controle-arm worden voor vergelijking(en) met nieuwe experimentele behandeling(en)".[59]
RECOVERY Trial[bewerken]
Een grootschalige, gerandomiseerde gecontroleerde proef genaamd de RECOVERY Trial werd opgezet in maart 2020, in het Verenigd Koninkrijk om mogelijke behandelingen voor COVID-19 te testen. Het wordt geleid door de Nuffield Departments of Public Health en of Medicine van de Universiteit van Oxford en test vijf hergebruikte geneesmiddelen en ook herstellend plasma. De proef heeft tot juni 2020 meer dan 11.500 COVID-19 positieve deelnemers in het V.K.[60][61][62] ingeschreven.
In april ging de Britse RECOVERY-studie (Randomised Evaluation of COVID-19 thERapY) aanvankelijk van start in 132 ziekenhuizen in het VK en breidde zich uit tot een van 's werelds grootste klinische COVID-19-studies, waarbij 5400 besmette mensen onder behandeling zijn in 165 Britse ziekenhuizen, vanaf half april. De studie onderzoekt verschillende potentiële therapieën voor ernstige COVID-19 infectie: lopinavir/ritonavir, lage-dosis dexamethason (een anti-inflammatoire steroïde), hydroxychloroquine, en azithromycine (een veelgebruikt antibioticum). In juni werd de proef met hydroxychloroquine stopgezet toen uit analyses bleek dat het geen voordelen opleverde.[61] In June, the trial arm using hydroxychloroquine was discontinued when analyses showed it provided no benefit.[60] trials[18][55]
Op 16 juni verklaarde de trialgroep dat was aangetoond dat dexamethason het sterftecijfer vermindert bij patiënten die ademhalingsondersteuning krijgen. In een gecontroleerde proef kregen ongeveer 2.000 ziekenhuispatiënten dexamethason en werden zij vergeleken met meer dan 4.000 patiënten die het geneesmiddel niet kregen. Bij patiënten aan beademingsapparatuur daalde het risico op overlijden van 40% tot 28% (1 op 8). Bij patiënten die zuurstof nodig hebben, verminderde het de kans op overlijden van 25% tot 20% (1 op 5).[63]
Eind juni 2020 had het onderzoek bevindingen over hydroxychloroquine en dexamethason gepubliceerd. Zij had ook resultaten aangekondigd voor lopinavir/ritonavir, die in oktober 2020 werden gepubliceerd.[60][64][65] De lopinavir-ritonavir- en hydroxychloroquine-armen werden gesloten voor nieuwkomers nadat was aangetoond dat zij ondoeltreffend waren. Dexamethason werd na positieve resultaten gesloten voor nieuwe inschrijvingen voor volwassenen en werd in november 2020 opengesteld voor inschrijvingen voor kinderen.
Zie ook[bewerken]
Externe links[bewerken]
- R&D Blueprint and COVID-19, World Health Organization
- Coronaviruses by US National Institute for Allergy and Infectious Diseases
- COVID-19 therapeutics tracker Regulatory Affairs Professionals Society
Bronnen, noten en/of referenties
|
| Coronavirussen | ||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
| Geografische verspreiding SARS-CoV-2 (niet alle landen waarin het virus is uitgebroken zijn opgenomen) | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Dit artikel "COVID-19 geneesmiddelenontwikkeling" is uit Wikipedia. De lijst van zijn auteurs is te zien in zijn historische en/of op de pagina Edithistory:COVID-19 geneesmiddelenontwikkeling.
