COVID-19 onderzoek naar herpositionering van geneesmiddelen
Drug repositioning (ook bekend als drug re-purposing, re-profiling, re-tasking, of therapeutic switching) is het opnieuw inzetten van een goedgekeurd geneesmiddel voor de behandeling van een andere ziekte of medische aandoening dan die waarvoor het oorspronkelijk was ontwikkeld. Dit is één richting van wetenschappelijk onderzoek die wordt gevolgd om veilige en doeltreffende COVID-19-behandelingen te ontwikkelen. Andere onderzoeksrichtingen omvatten de ontwikkeling van een COVID-19-vaccin en herstellende plasmatransfusie.[1]
Verschillende bestaande antivirale geneesmiddelen, die eerder werden ontwikkeld of gebruikt als behandelingen voor ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS), Midden-Oosten respiratoir syndroom (MERS), HIV/AIDS, en malaria, zijn onderzocht als potentiële COVID-19-behandelingen, waarbij sommige klinische proeven zijn begonnen.[2][3][4]
In een verklaring aan het tijdschrift Nature Biotechnology in februari 2020, zei Vincent Munster, hoofd van de Viral Ecology Unit van het US National Institutes of Health: "De algemene genomische lay-out en de algemene replicatiekinetiek en de biologie van de MERS-, SARS- en [SARS-CoV-] virussen zijn zeer vergelijkbaar, dus het testen van geneesmiddelen die zich richten op relatief generieke delen van deze coronavirussen is een logische stap".[5]
Monoklonale antilichamen[bewerken]
Monoklonale antilichamen die voor herbestemming worden onderzocht zijn onder meer anti-IL-6-agentia (tocilizumab)[6] en anti-IL-8 (BMS-986253).[7] (Dit is parallel met nieuwe geneesmiddelen tegen monoklonale antilichamen die specifiek voor COVID-19 zijn ontwikkeld).
Mavrilimumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat de humane granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor (GM-CSF-R) remt.[8][9] Het is onderzocht om te zien of het de prognose kan verbeteren voor patiënten met COVID-19 longontsteking en systemische hyperinflammatie. Eén kleine studie wees op enkele gunstige effecten van behandeling met mavrilimumab in vergelijking met patiënten bij wie dit niet het geval was.
In januari 2021 gaf de Britse National Health Service richtlijnen uit dat de immuunmodulerende geneesmiddelen tocilizumab en sarilumab gunstig waren wanneer ze onmiddellijk werden gegeven aan mensen met COVID-19 die op de intensive care waren opgenomen, na onderzoek dat een vermindering van het risico op overlijden met 24% aantoonde.[10]
Tocilizumab[bewerken]
Tocilizumab is een interleukine 6-remmer die is toegelaten voor gebruik bij verschillende aandoeningen, waaronder reumatoïde artritis, reuscelartritis, systemische juveniele idiopathische artritis en ernstig cytokine-afgiftesyndroom.[11] Het gebruik ervan is in een aantal proeven onderzocht.
Hoffmann-La Roche en de WHO hebben afzonderlijke proeven in ernstige gevallen uitgevoerd.[12] Roche kondigde op 29 juli 2020 aan dat haar gerandomiseerde dubbelblinde studie met tocilizumab voor de behandeling van longontsteking bij Covid-patiënten geen voordelen had aangetoond.[13]
Uit de REMAP-CAP-studie in het VK bleek dat tocilizumab gunstig was bij volwassenen met ernstige COVID-19, die ernstig ziek waren en ademhalings- of cardiovasculaire orgaanondersteuning kregen in een intensive care-setting, wanneer hiermee binnen 24 uur na de noodzaak van orgaanondersteuning werd begonnen. Het gebruik van tocilizumab en de plaats ervan in de therapie zijn in januari 2021 door het Britse NICE geactualiseerd.
Het is onderdeel geweest van de grote RECOVERY Trial in het VK. De gepubliceerde resultaten zijn beoordeeld als het meest definitieve bewijs voor de controverse over de vraag of tocilizumab moet worden opgenomen in de behandeling voor ernstig zieke patiënten met COVID-19.[14] Meer dan 4000 volwassenen werden willekeurig toegewezen aan tocilizumab of gebruikelijke zorg, enkele malen meer dan het totaal in eerdere gerandomiseerde onderzoeken, en de meeste patiënten kregen systemische corticosteroïden. Het sterftecijfer binnen 28 dagen was 31% bij de patiënten die werden toegewezen aan tocilizumab en 35% bij de patiënten die de gebruikelijke zorg kregen (rate ratio 0-85; p=0-0028). Ontslag uit het ziekenhuis binnen 28 dagen was ook waarschijnlijker.
In juni 2021 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een vergunning voor noodgebruik (EUA) afgegeven voor tocilizumab voor de behandeling van COVID-19 bij gehospitaliseerde personen van twee jaar en ouder die systemische corticosteroïden krijgen en aanvullende zuurstof, niet-invasieve of invasieve mechanische beademing of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) nodig hebben.[15][16][17]
Vanaf augustus 2021 evalueert het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) tocilizumab om het gebruik ervan uit te breiden met de behandeling van in het ziekenhuis opgenomen volwassenen met ernstig COVID-19 die al worden behandeld met corticosteroïden en extra zuurstof of mechanische beademing (ademhaling ondersteund door een machine) nodig hebben.[18]
Antivirale middelen[bewerken]
Het onderzoek is gericht op het hergebruiken van goedgekeurde antivirale geneesmiddelen die eerder zijn ontwikkeld tegen andere virussen, zoals MERS-CoV, SARS-CoV, en West-Nijl virus. Hiertoe behoren favipiravir, remdesivir, ribavirine, triazavirine[19] en umifenovir.[20]
De combinatie van artesunaat/pyronaridine bleek een remmend effect te hebben op SARS-CoV-2 in vitro-tests met Hela-cellen. Artesunaat/pyronaridine vertoonde een virustiterremming van 99% of meer na 24 uur, terwijl ook de cytotoxiciteit werd verminderd. In een in juli 2020 gepubliceerde preprint werd gemeld dat pyronaridine en artesunaat antivirale activiteit vertonen tegen SARS-CoV-2- en influenzavirussen met gebruikmaking van menselijke longepitheelcellen (Calu-3). Het bevindt zich in fase II van het klinisch onderzoek in Zuid-Korea en Zuid-Afrika.[21][22][23] and in South Africa.[24]
GS-441524 is de nucleoside van het ProTide remdesivir. Het is aangetoond dat het katten geneest die besmet zijn met Feline infectieuze peritonitis (FIP), een vorm van coronavirus bij katachtigen, met een genezingspercentage van 96%. Studies hebben aangetoond dat zelfs wanneer remdesivir wordt toegediend, GS-441524 de overheersende metaboliet is die in serum circuleert als gevolg van snelle hydrolyse van de remdesivir pro-drugs, gevolgd door defosforylering. Sommige onderzoekers hebben het nut ervan gesuggereerd als een behandeling voor COVID-19, waarbij zij hebben gewezen op de gemakkelijkere synthese, het ontbreken van first-pass metabolisme in de lever, grotere hydrofilie en trifosfaatvorming in celtypes ongeacht de expressie CES1 en CTSA, de enzymen die nodig zijn om remdesivir te bioactiveren.
Molnupiravir is een geneesmiddel dat is ontwikkeld voor de behandeling van influenza. Het bevindt zich in Fase II-proeven als behandeling voor COVID-19. In december 2020 meldden wetenschappers dat het antivirale geneesmiddel molnupiravir, ontwikkeld voor de behandeling van influenza, de overdracht van SARS-CoV-2 binnen 24 uur volledig kan onderdrukken bij fretten waarvan de COVID-19-overdracht volgens hen sterk lijkt op de verspreiding van SARS-CoV-2 bij jongvolwassen mensen.[25][26]
Niclosamide werd geïdentificeerd als een kandidaat-antiviraal middel in een in vitro drugscreeningstest in Zuid-Korea.[27]
Proteaseremmers, die specifiek gericht zijn tegen het protease 3CLpro, worden in het laboratorium onderzocht en ontwikkeld, zoals CLpro-1, GC376, en Rupintrivir.[28][29][30]
Coronavirussoorten bezitten een intrinsieke resistentie tegen ribavirine.[31]
Favipiravir[bewerken]
Favipiravir is een antiviraal geneesmiddel dat in Japan voor de behandeling van influenza is goedgekeurd. Er zijn beperkte aanwijzingen dat favipiravir, in vergelijking met andere antivirale geneesmiddelen, de resultaten voor mensen met COVID-19 zou kunnen verbeteren, maar er zijn meer rigoureuze studies nodig voordat er conclusies kunnen worden getrokken.
Chinese klinische studies in Wuhan en Shenzhen beweerden aan te tonen dat favipiravir "duidelijk effectief" was. Van de 35 patiënten in Shenzhen werd de test in een mediaan van 4 dagen negatief, terwijl de ziekteduur 11 dagen bedroeg bij de 45 patiënten die het middel niet kregen. In een in Wuhan uitgevoerde studie bij 240 patiënten met longontsteking kreeg de helft favipiravir en de andere helft umifenovir. De onderzoekers ontdekten dat patiënten sneller herstelden van hoesten en koorts wanneer ze werden behandeld met favipiravir, maar dat er geen verandering was in het aantal patiënten in elke groep dat overging naar verder gevorderde stadia van ziekte die behandeling met een ventilator vereisten.
Op 22 maart 2020 keurde Italië het geneesmiddel goed voor experimenteel gebruik tegen COVID-19 en begon het met proeven in de drie regio's die het meest door de ziekte werden getroffen. Het Italiaanse farmaceutische agentschap herinnerde het publiek eraan dat de bestaande bewijzen ter ondersteuning van het geneesmiddel schaars en voorlopig zijn.
Op 30 mei 2020 heeft het Russische ministerie van Volksgezondheid een generieke versie van favipiravir goedgekeurd, Avifavir genaamd, dat in de eerste fase van klinische proeven zeer doeltreffend is gebleken.
In juni 2020 heeft India het gebruik goedgekeurd van een generieke versie van favipravir, FabiFlu genaamd, ontwikkeld door Glenmark Pharmaceuticals, voor de behandeling van milde tot matige gevallen van COVID-19.
Op 26 mei 2021 vond een systematische review een 24% grotere kans op klinische verbetering wanneer toegediend in de eerste zeven dagen van ziekenhuisopname, maar geen statistisch significante vermindering van de mortaliteit voor een van de groepen, met inbegrip van gehospitaliseerde patiënten en degenen met milde of matige symptomen.
[bewerken]
In maart 2020 werd het belangrijkste protease (3CLpro) van het SARS-CoV-2-virus geïdentificeerd als een doelwit voor geneesmiddelen na infectie. Het enzym is essentieel voor de verwerking van het replicatie-gerelateerde polyproteïne. Om het enzym te vinden, gebruikten de wetenschappers het genoom dat in januari 2020 door Chinese onderzoekers werd gepubliceerd om het belangrijkste protease te isoleren. Proteaseremmers die zijn goedgekeurd voor de behandeling van humane immunodeficiëntievirussen (HIV) - lopinavir en ritonavir - hebben voorlopig bewijs van activiteit tegen de coronavirussen, SARS en MERS. Als potentiële combinatietherapie worden zij samen gebruikt in twee fase III-afdelingen van het wereldwijde solidariteitsproject 2020 inzake COVID-19. In een voorlopige studie in China naar de combinatie van lopinavir en ritonavir werd geen effect gevonden bij mensen die in het ziekenhuis waren opgenomen voor COVID-19.
Eén onderzoek naar lopinavir/ritonavir (Kaletra), een combinatie van de antivirale middelen lopinavir en ritonavir, kwam tot de conclusie dat "geen voordeel werd waargenomen". De geneesmiddelen zijn ontworpen om de HIV-replicatie te verhinderen door zich aan de protease te binden. Een team van onderzoekers aan de Universiteit van Colorado probeert de geneesmiddelen te wijzigen om een verbinding te vinden die zich bindt met de protease van SARS-CoV-2. Binnen de wetenschappelijke gemeenschap is er kritiek op het gebruik van middelen voor de herbestemming van geneesmiddelen die specifiek voor HIV/AIDS zijn ontwikkeld, omdat dergelijke geneesmiddelen waarschijnlijk niet effectief zullen zijn tegen een virus dat niet de specifieke HIV-1 protease heeft waarop zij gericht zijn. De WHO heeft lopinavir/ritonavir in de internationale Solidarity-proef opgenomen.
Op 29 juni meldden de hoofdonderzoekers van de Britse RECOVERY-trial dat er geen klinisch voordeel was van het gebruik van lopinavir-ritonavir bij 1 596 mensen die met een ernstige COVID-19-infectie in het ziekenhuis werden opgenomen, gedurende een behandeling van 28 dagen.
Een studie gepubliceerd in oktober 2020, die de FDA-goedgekeurde geneesmiddelen screende die zich richten tegen SARS-CoV-2 spike (S) eiwit, stelde voor dat de huidige onevenwichtige combinatieformule van lopinavir in feite zou kunnen interfereren met de blokkerende activiteit van ritonavir op de receptor bindend domein-menselijk angiotensine converterend enzym-2 (RBD-hACE2) interactie, waardoor het therapeutisch voordeel in COVID-19 gevallen effectief wordt beperkt.
Remdesivir[bewerken]
Remdesivir, verkocht onder de merknaam Veklury, is een breedspectrum antiviraal geneesmiddel ontwikkeld door het biofarmaceutische bedrijf Gilead Sciences. Het wordt toegediend via een injectie in een ader. Tijdens de COVID-19-pandemie werd remdesivir in ongeveer 50 landen goedgekeurd of toegelaten voor noodgebruik om COVID-19 te behandelen. Bijgewerkte richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie in november 2020 bevatten een voorwaardelijke aanbeveling tegen het gebruik van remdesivir voor de behandeling van COVID-19.
Remdesivir werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van hepatitis C, en werd vervolgens onderzocht voor Ebola-virusziekte en Marburg-virusinfecties voordat het werd onderzocht als een post-infectiebehandeling voor COVID-19.
De meest voorkomende bijwerking bij gezonde vrijwilligers is een verhoogd gehalte aan leverenzymen in het bloed (een teken van leverproblemen). De meest voorkomende bijwerking bij mensen met COVID-19 is misselijkheid. Bijwerkingen kunnen onder meer leverontsteking en een infusiegerelateerde reactie met misselijkheid, lage bloeddruk en zweten zijn.
Remdesivir is een prodrug die bedoeld is om intracellulaire levering van GS-441524 monofosfaat mogelijk te maken en daaropvolgende biotransformatie in GS-441524 trifosfaat, een ribonucleotide-analoog inhibitor van virale RNA polymerase.
De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) beschouwt het als een geneesmiddel van de eerste categorie. Antiparasitica Het idee om gastheer-gerichte geneesmiddelen te hergebruiken voor antivirale therapie heeft een renaissance doorgemaakt. In sommige gevallen heeft het onderzoek fundamentele beperkingen van hun gebruik voor de behandeling van acute RNA-virusinfecties aan het licht gebracht. Onder de onderzochte antiparasitica bevinden zich chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, ivermectine en atovaquone.
Antiparasitica[bewerken]
Chloroquine en hydroxychloroquine[bewerken]
Chloroquine en hydroxychloroquine zijn anti-malariamedicijnen die ook tegen sommige auto-immuunziekten worden gebruikt. Chloroquine was, samen met hydroxychloroquine, een vroege mislukte experimentele behandeling voor COVID-19. Ze zijn niet effectief voor het voorkomen van infectie.
Verschillende landen gebruikten aanvankelijk chloroquine of hydroxychloroquine voor de behandeling van personen die in het ziekenhuis waren opgenomen met COVID-19 (vanaf maart 2020), hoewel het medicijn niet formeel werd goedgekeurd via klinische proeven. Van april tot juni 2020 was er een noodtoestemming voor het gebruik ervan in de Verenigde Staten, en werd het off-label gebruikt voor de mogelijke behandeling van de ziekte. Op 24 april 2020 plaatste de FDA, onder verwijzing naar het risico van "ernstige hartritmestoornissen", een waarschuwing tegen het gebruik van het geneesmiddel voor COVID-19 "buiten de ziekenhuisomgeving of een klinische proef".
Het gebruik ervan werd ingetrokken als een mogelijke behandeling voor COVID-19 infectie toen bleek dat het geen voordeel had voor gehospitaliseerde patiënten met ernstige COVID-19 ziekte in de internationale Solidarity trial en UK RECOVERY Trial. Op 15 juni trok de FDA de vergunning voor noodgebruik in, verklarend dat het "niet langer redelijk was om te geloven" dat het geneesmiddel effectief was tegen COVID-19 of dat de voordelen opwegen tegen de "bekende en potentiële risico's". In de herfst van 2020 publiceerde de National Institutes of Health behandelingsrichtlijnen die het gebruik van hydroxychloroquine voor COVID-19 afraden, behalve als onderdeel van een klinische studie.
In 2021 maakte hydroxychloroquine deel uit van de aanbevolen behandeling voor milde gevallen in India.
Ivermectine[bewerken]
In vitro heeft ivermectine antivirale effecten tegen verschillende verschillende positieve-sense enkelstrengs RNA-virussen, waaronder SARS-CoV-2. Latere studies toonden aan dat ivermectine de replicatie van SARS-CoV-2 in apenniercelculturen kon remmen met een IC50 van 2,2-2,8 μM. Op basis van deze informatie zouden echter doses die veel hoger zijn dan het maximum dat voor gebruik bij de mens is goedgekeurd of veilig kan worden bereikt, nodig zijn voor een antiviraal effect. Afgezien van praktische moeilijkheden vallen dergelijke hoge doses niet onder de huidige goedkeuringen van het geneesmiddel voor menselijk gebruik en zouden zij toxisch zijn, aangezien het antivirale werkingsmechanisme geacht wordt te werken door de onderdrukking van een gastheercelproces, met name de remming van nucleair transport door importin α/β1. Zelfmedicatie met een sterk geconcentreerde formule bestemd voor paarden heeft geleid tot talrijke ziekenhuisopnames, en overdosering kan leiden tot de dood, mogelijk door interactie met andere geneesmiddelen. Om onzekerheden als gevolg van eerdere kleine studies of studies van slechte kwaliteit weg te nemen, worden er vanaf juni 2021 grootschalige proeven uitgevoerd in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk.
Veel studies naar ivermectine voor COVID-19 hebben ernstige methodologische beperkingen, wat resulteert in een zeer lage zekerheid van het bewijs. Als gevolg daarvan hebben verschillende organisaties publiekelijk te kennen gegeven dat het bewijs van effectiviteit tegen COVID-19 zwak is. In februari 2021 gaf Merck, de ontwikkelaar van het geneesmiddel, een verklaring uit waarin stond dat er geen goed bewijs is dat ivermectine effectief is tegen COVID-19, en dat een poging tot dergelijk gebruik onveilig kan zijn. De Amerikaanse National Institutes of Health COVID-19 behandelingsrichtlijnen stellen dat het bewijs voor ivermectine te beperkt is om een aanbeveling voor of tegen het gebruik ervan mogelijk te maken. In het Verenigd Koninkrijk heeft het nationale COVID-19 Therapeutics Advisory Panel bepaald dat het bewijs en de aannemelijkheid van ivermectine als een COVID-19 behandeling onvoldoende waren om verder onderzoek te doen.
Ivermectine is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik bij de behandeling van een virale ziekte en is niet toegelaten voor gebruik bij de behandeling van COVID-19 binnen de Europese Unie. Na onderzoek van het bewijsmateriaal over ivermectine zei het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) dat "de beschikbare gegevens het gebruik ervan voor COVID-19 buiten goed opgezette klinische proeven niet ondersteunen". De WHO zei ook dat ivermectine niet mag worden gebruikt voor de behandeling van COVID-19, behalve in een klinische proef. Het Braziliaanse agentschap dat de gezondheid reguleert, de Braziliaanse Vereniging voor Infectieziekten en de Braziliaanse Thoracale Vereniging hebben standpuntverklaringen afgelegd waarin het gebruik van ivermectine wordt afgeraden voor preventie of behandeling van COVID-19 in een vroeg stadium.
Verkeerde informatie, minder vertrouwen en een gevoel van wanhoop over het stijgende aantal gevallen en sterfgevallen hebben geleid tot een toename van het gebruik van ivermectine in Centraal- en Oost-Europa, Latijns-Amerika en Zuid-Afrika. Er is ook een zwarte markt ontstaan in veel van deze landen waar geen officiële goedkeuring is verleend.
De virale onjuiste informatie in de sociale media over ivermectine heeft vooral aandacht gekregen in Zuid-Afrika, waar een anti-vaccinatiegroep genaamd "Zuid-Afrika heeft recht op Ivermectine" heeft gelobbyd om het geneesmiddel op recept verkrijgbaar te maken. Een andere groep, de "Ivermectin Interest Group", heeft een rechtszaak aangespannen tegen de South African Health Products Regulatory Authority (SAHPRA), met als resultaat dat een vrijstelling voor gebruik in schrijnende gevallen werd verleend. De SAPHRA verklaarde in april 2021: "Op dit moment zijn er geen goedgekeurde behandelingen voor COVID-19 infecties."
Ondanks het ontbreken van bewijs van hoge kwaliteit dat wijst op enige werkzaamheid en advies van het tegendeel, hebben sommige regeringen het off-label gebruik ervan toegestaan voor preventie en behandeling van COVID-19. Landen die een dergelijke officiële goedkeuring voor ivermectine hebben verleend zijn onder andere de Tsjechische Republiek, Slowakije, Mexico, Peru (later ingetrokken), India (later ingetrokken), en de Colombiaanse stad Cali.
Anticoagulantia[bewerken]
Medicijnen om bloedstolling te voorkomen zijn voorgesteld voor behandeling, en anticoagulantiatherapie met laag-moleculair-gewicht heparine lijkt geassocieerd te zijn met betere resultaten bij ernstige COVID-19 die tekenen van coagulopathie vertonen (verhoogd D-dimeer). In Italië zijn verschillende anticoagulantia getest, waarbij heparine met een laag moleculair gewicht op grote schaal wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten, hetgeen het Italiaanse Geneesmiddelenbureau ertoe heeft aangezet richtsnoeren voor het gebruik ervan te publiceren.
Wetenschappers hebben vastgesteld dat heparine zich kan binden aan het spike-eiwit van het SARS-CoV-2-virus, waardoor dit wordt geneutraliseerd, en hebben het geneesmiddel voorgesteld als een mogelijk antiviraal middel.
Op 14 april werd in Italië een multicenterstudie bij 300 patiënten aangekondigd, waarbij het gebruik van enoxaparinenatrium in profylaxe- en therapeutische doses werd onderzocht.
Het antistollingsmiddel dipyridamole wordt voorgesteld als een behandeling voor COVID-19, en een klinische proef is aan de gang.
Immunosuppressiva[bewerken]
Vanaf juli 2021 beoordeelt het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een aanvraag om het gebruik van anakinra (Kineret) uit te breiden met de behandeling van COVID-19 bij volwassenen met longontsteking die het risico lopen ernstig ademhalingsfalen te ontwikkelen (het onvermogen van de longen om goed te werken).
Interferonen[bewerken]
Geneesmiddelen met immuunmodulerende effecten die nuttig kunnen blijken bij de behandeling van COVID-19 zijn onder meer type I-interferonen zoals Interferon-β, peginterferon alfa-2a en -2b.
Van IFN-β 1b is in een open-label gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in combinatie met lopinavir/ritonavir en ribavirine aangetoond dat het de viral load aanzienlijk vermindert, de symptomen verlicht en de cytokinereacties vermindert in vergelijking met lopinavir/ritonavir alleen. <Lancet 2020;395(10238):1695-1704> IFN-β zal worden opgenomen in de internationale Solidarity Trial in combinatie met de HIV-medicijnen Lopinavir en Ritonavir. evenals de REMAP-CAP Het Finse biotechbedrijf Faron Pharmaceuticals blijft INF-beta voor ARDS ontwikkelen en is betrokken bij wereldwijde initiatieven[die?] tegen COVID-19, waaronder de Solidarity trial. Het Britse biotechbedrijf Synairgen is begonnen met het uitvoeren van proeven met IFN-β, een geneesmiddel dat oorspronkelijk was ontwikkeld voor de behandeling van COPD.
Steroïden[bewerken]
Dexamethason[bewerken]
Dexamethason is een corticosteroïde geneesmiddel dat wordt gebruikt voor meerdere aandoeningen, zoals reumatische problemen, huidziekten, astma en chronisch obstructieve longziekte onder andere. Een multicenter, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar dexamethason bij de behandeling van acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), gepubliceerd in februari 2020, toonde een verminderde behoefte aan mechanische beademing en mortaliteit aan. Dexamethason is alleen nuttig bij mensen die extra zuurstof nodig hebben. Na een analyse van zeven gerandomiseerde onderzoeken beveelt de WHO in richtsnoeren voor de behandeling van mensen met ernstige of kritieke ziekte het gebruik van systemische corticosteroïden aan, en beveelt zij aan deze niet te gebruiken bij mensen die niet aan de criteria voor ernstige ziekte voldoen.
Op 16 juni publiceerde de Oxford University RECOVERY Trial een persbericht waarin de voorlopige resultaten werden bekendgemaakt dat het geneesmiddel het aantal sterfgevallen met ongeveer een derde kon verminderen bij deelnemers aan beademingsapparatuur en met ongeveer een vijfde bij deelnemers aan zuurstof; patiënten die geen ademhalingsondersteuning nodig hadden, hadden geen baat bij het geneesmiddel. De onderzoekers schatten dat de behandeling van 8 patiënten aan beademingsapparatuur met dexamethason één leven redde, en dat de behandeling van 25 patiënten aan zuurstof één leven redde. Verscheidene deskundigen riepen op tot een snelle publicatie van de volledige dataset om een bredere analyse van de resultaten mogelijk te maken. Een preprint werd gepubliceerd op 22 juni en het peer-reviewed artikel verscheen op 17 juli.
Op basis van deze voorlopige resultaten is de behandeling met dexamethason aanbevolen door de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) voor patiënten met COVID-19 die mechanisch worden beademd of die extra zuurstof nodig hebben maar niet mechanisch worden beademd. De NIH raadt het gebruik van dexamethason af bij patiënten met COVID-19 die geen extra zuurstof nodig hebben. In juli 2020 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat zij bezig is met het bijwerken van de behandelingsrichtlijnen om dexamethason of andere steroïden op te nemen.
Het richtlijnpanel van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) stelt het gebruik van glucocorticoïden voor bij patiënten met ernstige COVID-19; waarbij ernstig wordt gedefinieerd als patiënten met zuurstofsaturatie (SpO2) ≤94% aan kamerlucht, en diegenen die extra zuurstof, mechanische ventilatie of extracorporale membraan oxygenatie (ECMO) nodig hebben. De IDSA raadt het gebruik van glucocorticoïden af voor mensen met COVID-19 zonder hypoxemie die extra zuurstof nodig heeft.
In juli 2020 is het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) begonnen met de beoordeling van de resultaten van de RECOVERY-studie-arm waarbij dexamethason werd gebruikt bij de behandeling van patiënten met COVID-19 die in het ziekenhuis waren opgenomen, om een advies uit te brengen over de resultaten. Zij richtte zich met name op het mogelijke gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen met COVID-19.
In september 2020 bracht de WHO bijgewerkte richtlijnen uit voor het gebruik van corticosteroïden voor COVID-19. De WHO beveelt systemische corticosteroïden aan in plaats van geen systemische corticosteroïden voor de behandeling van mensen met ernstige en kritieke COVID-19 (sterke aanbeveling, gebaseerd op bewijs met matige zekerheid). De WHO stelt voor om geen corticosteroïden te gebruiken bij de behandeling van mensen met niet-ernstige COVID-19 (voorwaardelijke aanbeveling, gebaseerd op bewijs met lage zekerheid).
In september 2020 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het gebruik van dexamethason goedgekeurd bij volwassenen en adolescenten (vanaf twaalf jaar en met een gewicht van ten minste 40 kilogram (88 lb)) die aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben. Dexamethason kan via de mond worden ingenomen of als injectie of infuus (infuus) in een ader worden toegediend.
Hydrocortison[bewerken]
In september 2020 bleek uit een meta-analyse, gepubliceerd door de WHO-werkgroep Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT), dat hydrocortison effectief is in het verminderen van het sterftecijfer van ernstig zieke COVID-19-patiënten, in vergelijking met andere gebruikelijke zorg of een placebo.
Het gebruik van corticosteroïden kan een ernstig en dodelijk "hyperinfectie"-syndroom veroorzaken bij mensen met strongyloïdiasis, wat een onderliggende aandoening kan zijn bij bevolkingsgroepen die zijn blootgesteld aan de parasiet Strongyloides stercoralis. Dit risico kan worden beperkt door voorafgaand aan de behandeling met steroïden ivermectine te gebruiken.
Budesonide[bewerken]
Toediening van dit inhalatie-steroïd vroeg in het verloop van COVID-19 infectie blijkt de kans op het nodig hebben van dringende medische zorg te verminderen en de tijd tot herstel te verkorten. Meer studies zijn aan de gang. In april 2021 werd budesonide door de autoriteiten in het VK goedgekeurd voor off-label gebruik voor de behandeling van COVID-19 op een case-by-case basis.
Andere[bewerken]
Ciclesonide, een inhalatiecorticosteroïde voor astma, werd geïdentificeerd als een kandidaat-antiviraal in een in vitro drug screening assay gedaan in Zuid-Korea. Het is gebruikt voor de behandeling van pre-symptomatische COVID-19 patiënten en wordt momenteel klinisch onderzocht.
Vitaminen[bewerken]
Vitamine C[bewerken]
Suppletie met micronutriënten, waaronder vitamine C, is voorgesteld als onderdeel van de ondersteunende behandeling van COVID-19, omdat de vitamine C-niveaus in serum en leukocyten in de acute fase van de infectie uitgeput raken ten gevolge van verhoogde metabolische eisen. Het gebruik van hoge doses intraveneuze vitamine C is bestudeerd. Volgens ClinicalTrials.gov zijn er ten minste 34 lopende klinische studies met vitamine C, die mensen, die in het ziekenhuis zijn opgenomen en ernstig ziek zijn met COVID-19, hebben voltooid of aan het werven zijn.
Vitamine D[bewerken]
Tijdens de COVID-19 pandemie is er belangstelling geweest voor de vitamine D-status en supplementen, gezien de significante overlap in de risicofactoren voor ernstige COVID-19 en vitamine D-tekort. Deze omvatten zwaarlijvigheid, oudere leeftijd, en zwarte of Aziatische etnische afkomst, en het is opmerkelijk dat vitamine D-tekort bijzonder vaak voorkomt binnen deze groepen.
De National Institutes of Health (NIH) COVID-19 behandelingsrichtlijnen verklaarden in juli 2020 dat "er onvoldoende gegevens zijn om een aanbeveling te doen voor of tegen het gebruik van vitamine D voor de preventie of behandeling van COVID-19."
De algemene aanbeveling om het nemen van vitamine D-supplementen te overwegen, met name gezien de niveaus van vitamine D-tekort in westerse populaties, is herhaald. Vanaf februari 2021 bleef het Engelse National Institute for Health and Care Excellence (NICE) kleine doses aanvullende vitamine D aanbevelen voor mensen met weinig blootstelling aan de zon, maar adviseerde dat artsen geen vitamine D-supplement zouden moeten aanbieden uitsluitend ter preventie of behandeling van COVID-19, behalve als onderdeel van een klinische studie.
Meerdere studies hebben verbanden gerapporteerd tussen reeds bestaande vitamine D-deficiëntie en de ernst van de ziekte. Verscheidene systematische reviews en meta-analyses hiervan tonen aan dat vitamine D-deficiëntie geassocieerd kan zijn met een grotere kans om besmet te raken met COVID-19, en hebben duidelijk aangetoond dat er significante associaties zijn tussen deficiëntie en een grotere ernst van de ziekte, met inbegrip van relatieve stijgingen in ziekenhuisopname en sterftecijfers van ongeveer 80%. De kwaliteit van sommige van de opgenomen studies en de vraag of dit een oorzakelijk verband aantoont, is in twijfel getrokken.
Er zijn veel klinische studies aan de gang of voltooid waarin het gebruik van orale vitamine D en metabolieten daarvan, zoals calcifediol, voor de preventie of behandeling van COVID-19-infectie wordt beoordeeld, vooral bij mensen met een vitamine D-tekort.
De effecten van orale vitamine D-suppletie op de noodzaak van opname op de intensive care (ICU) en mortaliteit bij gehospitaliseerde COVID-19 patiënten is het onderwerp geweest van een meta-analyse. Er werd een veel lagere ICU-opname gevonden bij patiënten die vitamine D-suppletie kregen, die slechts 36% bedroeg van die bij patiënten zonder suppletie (p<0,0001). In deze meta-analyse werden geen significante effecten op de mortaliteit gevonden. De zekerheid van deze analyses is beperkt door de heterogeniteit in de studies die zowel vitamine D3 (cholecalciferol) als calcifediol bevatten, maar deze bevindingen wijzen op een mogelijke rol bij het verbeteren van de ernst van COVID-19, waarbij meer robuuste gegevens nodig zijn om eventuele effecten op de mortaliteit te onderbouwen.
Calcifediol, dat 25-hydroxyvitamine D is, wordt sneller geactiveerd, en is in verschillende trials gebruikt. Onderzoek van de gepubliceerde resultaten suggereert dat supplementatie met calcifediol een beschermend effect kan hebben op het risico van IC-opnames bij COVID-19-patiënten.
Anderen[bewerken]
Een vorm van angiotensine-converting enzyme 2, een fase II-studie is aan de gang met 200 patiënten die zullen worden gerekruteerd uit ernstige, in het ziekenhuis opgenomen gevallen in Denemarken, Duitsland en Oostenrijk om de effectiviteit van de behandeling te bepalen.
Van sommige antibiotica is vastgesteld dat zij mogelijk opnieuw als COVID-19-behandeling kunnen worden gebruikt, waaronder teicoplanine, oritavancine, dalbavancine, monensine en azithromycine. De staat New York is op 24 maart 2020 begonnen met proeven voor het antibioticum azithromycine.
Op 31 juli 2020 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Revive Therapeutics toestemming gegeven om door te gaan met een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd bevestigend Fase III klinisch studieprotocol om de veiligheid en werkzaamheid van het antireumatische middel bucillamine te evalueren bij patiënten met mild-gematigd COVID-19.
De orale JAK-remmer baricitinib wordt ook onderzocht voor de behandeling van COVID-19. In november 2020 heeft de FDA toestemming voor noodgebruik verleend voor baricitinib om te worden gegeven aan bepaalde mensen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met vermoedelijke of bevestigde COVID-19 (specifiek volwassenen en kinderen van twee jaar of ouder die aanvullende zuurstof, mechanische beademing of ECMO nodig hebben), maar alleen in combinatie met remdesivir. In één klinische studie bleek deze combinatietherapie een klein, maar statistisch significant effect te hebben op de patiëntuitkomsten in vergelijking met toediening van remdesivir alleen. In april 2021 is het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) begonnen met de evaluatie van het uitgebreide gebruik van baricitinib om de behandeling van COVID-19 op te nemen bij gehospitaliseerde patiënten van tien jaar en ouder die extra zuurstof nodig hebben. In juli 2021 heeft de FDA de EUA voor baricitinib herzien, waardoor het nu alleen is toegelaten voor de behandeling van COVID-19 bij gehospitaliseerde personen van twee jaar of ouder die aanvullende zuurstof, niet-invasieve of invasieve mechanische ventilatie of extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) nodig hebben. Volgens de herziene EUA hoeft baricitinib niet langer samen met remdesivir te worden toegediend.
In 2021 heeft het belang van de herbestemming van geneesmiddelen voor COVID-19 geleid tot de vaststelling van breedspectrumtherapieën. Breedspectrumtherapieën zijn werkzaam tegen meerdere soorten ziekteverwekkers. Dergelijke geneesmiddelen zijn voorgesteld als potentiële noodbehandelingen voor toekomstige pandemieën.
Histamine H2-receptorantagonisten worden momenteel onderzocht. Cimetidine is voorgesteld als een behandeling voor COVID-19. Famotidine is voorgesteld als een behandeling voor COVID-19, en een klinische studie is aan de gang.
Onderzoekers van het Montreal Heart Institute in Canada bestuderen de rol van colchicine bij het verminderen van ontstekingen en longcomplicaties bij patiënten die lijden aan milde symptomen van COVID-19. Voor de studie, COLCORONA genaamd, werden 6000 volwassenen van 40 jaar en ouder gerekruteerd die gediagnosticeerd waren met COVID-19 en milde symptomen vertoonden waarvoor geen ziekenhuisopname nodig was. Vrouwen die zwanger waren of borstvoeding gaven of die geen effectieve anticonceptiemethode hadden, kwamen niet in aanmerking. De resultaten van het onderzoek zijn gunstig, maar niet doorslaggevend.
Fenofibraat en bezafibraat zijn voorgesteld voor de behandeling van levensbedreigende symptomen van COVID-19. Fenofibraat verlaagde ook ernstige progressieve ontstekingsmarkers bij gehospitaliseerde COVID-19 patiënten binnen 48 uur na behandeling in een Israëlische studie. Het toonde uiterst veelbelovende resultaten door in te grijpen in de manier waarop coronavirussen zich voortplanten.
In het Verenigd Koninkrijk is een proef gestart onder de naam "Liberate" om de doeltreffendheid te bepalen van ibuprofen bij het verminderen van de ernst en de progressie van longschade die leidt tot ademhalingsmoeilijkheden bij COVID-19-patiënten. De proefpersonen krijgen drie doses van een speciale formulering van het geneesmiddel - lipide ibuprofen - als aanvulling op de gebruikelijke zorg.
Uit een klinische cohortstudie in Brazilië bleek dat COVID-19-patiënten die een recent griepvaccin hadden gekregen minder intensieve zorg nodig hadden, minder invasieve ademhalingsondersteuning nodig hadden en minder kans hadden om te sterven.
nanoFenretinide is fenretinide in de vorm van nanodeeltjes en is een nieuw oncologisch geneesmiddel dat is goedgekeurd om in de kliniek te worden gebruikt voor een lymfoma-indicatie. Het werd geïdentificeerd als een kandidaat-antiviraal in een in vitro drug screening assay uitgevoerd in Zuid-Korea. Fenretinide's klinische veiligheidsprofiel maakt het ook een ideale kandidaat voor combinatietherapieën.
Sildenafil, beter bekend onder de merknaam Viagra, wordt voorgesteld als een behandeling voor COVID-19, en een klinische studie van fase III is aan de gang.
Zie ook[bewerken]
Externe links[bewerken]
- COVID-19 therapeutics tracker.
- STAT's Covid-19 Drugs and Vaccines Tracker (27 April 2020).
- "Coronavirus Drug and Treatment Tracker".
- JHMI Clinical Recommendations for Available Pharmacologic Therapies for COVID-19.
- Kan Sjabloon:Citeer web niet gebruiken, vanwege ontbrekende parameters url en/of titel[ Therapeutics and COVID-19: living guideline, 6 July 2021]. World Health Organization (WHO) (2021).
| Bronnen, noten en/of referenties
Dit artikel of een eerdere versie ervan is (gedeeltelijk) vertaald vanaf de Engelstalige Wikipedia, die onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
|
| Coronavirussen | ||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
| Geografische verspreiding SARS-CoV-2 (niet alle landen waarin het virus is uitgebroken zijn opgenomen) | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Dit artikel "COVID-19 onderzoek naar herpositionering van geneesmiddelen" is uit Wikipedia. De lijst van zijn auteurs is te zien in zijn historische en/of op de pagina Edithistory:COVID-19 onderzoek naar herpositionering van geneesmiddelen.
